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孤独症和认知障碍之间的联系已确定–可能导致新的治疗方法

时间:2022-01-22 13:58:01来源:

描绘了来自正常小鼠的海马神经元(上图)和饲养中缺少eIF4G微外显子的小鼠(下图)。在后者中,代表暂停的蛋白质合成机制的颗粒较少。在这些小鼠中,神经元中较高水平的蛋白质合成会导致脑电波和自闭症行为中断,并导致认知障碍。

小鼠研究发现了可能导致新疗法的社会缺陷和精神残疾背后的大脑机制。

自闭症可以赋予光彩和认知困难,但尚不清楚这两种情况如何在大脑中发挥作用。现在,多伦多大学研究人员进行的一项研究发现,一个微小的基因片段会以某种方式影响大脑,从而解释一系列自发性精神残疾的自闭症病例。

由唐纳利细胞与生物分子研究中心分子遗传学教授本杰明·布伦科威(Benjamin Blencowe)领导的研究人员,以及西奈卫生系统(Sunai Health System)的吕嫩费尔德-塔嫩鲍姆研究所(LTRI)的高级研究员萨宾·科德斯(Sabine Cordes),已经确定了一个短基因段对于大脑发育和信息处理。写在杂志上

研究人员描述了缺少该部分如何足以引起小鼠社交行为的改变(自闭症的标志)以及自闭症病例中的学习和记忆缺陷。

自闭症最出名的是社交互动和交流中的困难,它被认为是由于发育过程中大脑布线的不幸而引起的。它可能以多种方式发作-遭受它折磨的人可能具有超强的智力或需要全职护理。一个人在自闭症谱系中所处的位置在很大程度上取决于他们的遗传学,但是大多数情况是特发性的,或者是遗传起源未知的。

Blencowe实验室的研究助理,该研究的主要作者Thomas Gonatopoulos-Pournatzis说:“了解自闭症的机制非常重要,特别是在特发性形式中,其中的根本原因尚不清楚。”“我们不仅找到了导致这种疾病的新机制,而且我们的工作还可能提供更合理的治疗策略。”

Blencowe的研究小组以前曾发现自闭症和短基因片段(称为微外显子)之间的联系,这些短基因片段主要在大脑中表达。通过被称为选择性剪接的过程,在将最终基因转录本翻译成蛋白质之前,可以对其进行剪接或从其上剔除微外显子。尽管微外显子很小,但它会通过影响蛋白质在大脑发育过程中所需结合其伴侣的能力而产生巨大的影响。然而,尚不清楚个体微外显子如何导致自闭症。

该团队专注于位于称为eIF4G的基因中的特定微外显子,该基因对细胞中蛋白质的合成至关重要。他们发现自闭症个体大脑中的eIF4G基因转录本完全排除了这种microexon。

为了测试eIF4G微型外显子是否对脑功能重要,Gonatopoulos-Pournatzis和Cordes的研究小组一起饲养了缺乏eIF4G的小鼠。这些小鼠表现出社交行为缺陷,例如避免与其他小鼠进行社交互动,在eIFG4微型外显子和自闭症样行为之间建立联系。

当研究人员发现这些小鼠在学习和记忆测试中也表现不佳时,这种测试衡量了动物将环境与刺激相关联的能力,这使人们感到惊讶。

Gonatopoulos-Pournatzis说:“我们无法想象一个微型外显子不仅会对社会行为产生如此重要的影响,而且对学习和记忆也具有如此重要的影响。”

进一步的分析表明,microexon编码eIF4G的一部分,使其能够与脆性X智力低下蛋白或FMRP结合,而脆性X综合征(一种智力残疾)的患者则缺少这种蛋白。大约有三分之一的脆弱型X的个体具有自闭症的特征,但两者之间的联系仍然不清楚-直到现在。

研究人员还发现,eIF4G和FMRP结合在一个复合物中,该复合物起着阻止蛋白质合成的作用,直到出现新的经验,因为神经活动消除了断裂。

“控制大脑对体验的反应非常重要,” Gonatopoulos-Pournatzis说。“蛋白质合成中的这种刹车可以根据经验消除,我们认为它可以形成新的记忆。”

但是,如果没有微外显子,该制动作用会减弱,随之而来的是蛋白质产量的增加。在与LTRI高级研究员Anne-Claude Gingras进行的实验中鉴定出的新型蛋白质形成了离子通道,受体和其他信号分子,这些信号分子需要构建突触并使它们正常发挥功能。

但是,制造过多的这些蛋白质不是一件好事,因为这会导致与突触可塑性和记忆形成有关的脑电波类型的破坏,正如老鼠脑切片的电极记录所揭示的那样, LTRI的高级研究员Graham Collingridge和U.T.的细胞与系统生物学教授Melanie Woodin

此外,在没有FMRP的情况下会出现过量的相似种类的蛋白质,这提示了脆性X和特发性自闭症的共同分子机制。

研究人员认为,他们的发现可以帮助解释绝大部分自闭症病例,而这些病例没有其他遗传线索可知。这些发现也为开发新的治疗方法打开了大门。Blencowe说,一种可能性是使用小分子增加eIF4G微型外显子在患病个体中的剪接,以改善他们的社交和认知缺陷。

参考:Thomas Gonatopoulos-Pournatzis,Rieko Niibori,Eric W. Salter,Robert J. Weatheritt,Brian Tsang,Shaghayegh Farhangmehr,Xinyi Liang,Ulrich Braunschweig,Jonathan Roth,“自闭症失调的eIF4G微外显子控制突触翻译和高阶认知功能”。 Zhang,Tyler Henderson,Eesha Sharma,MathieuQuesnel-Vallières,Jon Permanyer,Stefan Maier,John Georgiou,Manuel Irimia,Nahum Sonenberg,Julie D.Forman-Kay,Anne-Claude Gingras,Graham L.Collingridge,Melanie A.Woodin, Sabine P.Cordes和Benjamin J.Blencowe,2020年1月29日,分子细胞。
10.1016 / j.molcel.2020.01.006

如果没有各个团队的紧密合作,就无法进行这项研究。Blencowe和Gonatopoulos-Pournatzis还与病童医院的生物化学教授,分子医学计划的项目负责人兼高级科学家Julie Forman-Kay和麦吉尔大学的生物化学教授Nahum Sonenberg密切合作。

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