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突破可能导致单分子系统实时诊断和治疗癌症

时间:2022-03-30 09:58:01来源:

Katherine Shield(从左边),大丽花AN,泰勒Bailey于2020年11月17日星期二,在加利福尼亚伯克利伯克利伯伦斯伯克利国家实验室。

一种有希望的治疗癌症的癌症α-粒子疗法或TAT的方法 - 可以更好地利用辐射处理的疗效,并减少其更令人衰弱的副作用的严重程度。

TAT促进含有称为α发射放射性同位素或放射性核素的放射性物质的药物,所述放射性核素与抗体等细胞靶向分子联合。作为α发射放射性机谱衰减,它们以高度充电粒子的形式发出辐射,称为α颗粒。细胞靶向抗体引导这些α-发射的放射性同位素,如超级导弹,其最终目的地:癌细胞。

虽然在过去几年中对TAT的兴趣急剧增长,但临床医生没有良好的方法监测这些药物是否实际击中目标,一旦他们进入患者的血液。这是因为在核医学中成像的金标准 - 正电子发射断层扫描或宠物 - 仅检测正电子发射放射性同位素,因此不能直接检测α-发射α-发射的放射性机谱率为TAT。

现在,解决方案。美国能源部劳伦斯伯克利国家实验室(Berkeley Lab)和洛杉矶阿拉莫斯国家实验室(LANL)支持的研究人员之间的合作导致了大规模生产,净化和净化的新方法使用放射性同位素铈-134,其可以用作几种α-发射治疗同位素的可调谐宠物成像替代物。

他们在自然化学期刊中报道的调查结果也有影响了使用单一分子系统实时诊断和针对癌症的靶向治疗。

“我们的研究表明,设计小分子的力量,这些小分子将控制核医学中的不同应用的金属元素化学,”一位教师雷维奇卡·阿佩加尔(Berkeley)中的化学科学分区中的学院科学家高级作者Rebecca Abgerel说实验室,乌克利伯克利核工程助理教授。但是,更令人兴奋的是,通过DOE同位素计划新表现出新的α兼容的宠物成像同位素的大规模生产也可以作为使目标α发射疗法更广泛的路线图,“她补充说。

敲掉中子:环德与铈-134

自从全身宠物扫描是在20世纪70年代首次开发的以来,世界各地的科学家 - 包括伯克利实验室的化学家和核物理学家,自20世纪30年代以来核医学的出现和成长 - 一直在努力为宠物成像和其他医疗应用产生新的放射性同位素。

在20世纪90年代,研究人员提出了铈-134 - 铈的放射性同位素,丰富,稀土元素 - 可能对宠物有用。但证明在实践中的理论是一项挑战,因为很少有研究机构已经准备好在多学科团队方面具有广播化学,核物理学,核数据和医学的专业知识 - 核医学的标志。

另一方面,Berkeley Lab在核医学,核物理和粒子物理学中具有丰富的遗产,具有在生物系统中使用放射性同位素和化学品的资源,能力和基础设施,并与大型科学团队和实验室合作阿尔医生说。

“是什么让这个美丽的项目是它真的是来自非常不同的领域的人之间的合作。她补充说,有很多动力的零件,抓住了重新审视与合作社乔纳森·恩格尔的非正式头脑风暴会议制作铈-134的想法,这是一家来自Lanl的核生物学家(现在是一位助理教授在麦迪逊威斯康星大学);伯克利实验室的放射化学家和吉姆奥尼尔,伯克利实验室的分子生物物理学和综合的生物影像师师,他在阿龄前和她的团队接受了资金以执行工作。(以为O'Neil对那些形成性讨论的贡献,Abgerl和合着者将纸张专用于O'Neil。)

为了产生铈-134,必须通过照射天然存在的稳定元素,例如镧,周期表中的铈的邻居来诱导核反应。Abergel Credits在伯克利实验室的88英寸回旋加新队进行了初步研究,并由伯克利实验室核数据集团和UC Berkeley核电工程副教授的UC Bernstein领导,以洞察最大的铈-134生产的最佳照射参数可能的。这项努力在LOS Alamos中子科学中心(LANSCE)同位素生产设施(IPF)的核数据研究方面进行,以扩大可以调查和探索相关生产条件的可用能源范围。

在IPF,由Lanl的员工科学家共同作者Etienne vermeulen领导的团队开始通过用100兆 - 电子伏特(MEV)的天然存在的镧的样品来从镧的艰难过程中制作锡兰姆 - 134质子梁。IPF由DOE同位素计划管制,该程序在短路供应中产生同位素,包括医疗应用。

轰炸本质子梁的旋钮产生了核反应,不仅仅是一个,而是“二,三个,四个,五个,六个中子,并在镧系元素中的主要调查员斯托姆·科泽姆(Stontan Kozimor)中的核心 - 134项目的LANL部分。

辐照的镧靶标在铅玻璃的两英尺后面的防护“热细胞”内部。然后在LOS Alamos放射化学设施下加工和纯化放射性同位素。

用电子操纵金属

从辐照的镧样品中纯化和分离铈-134比完成更容易。在周期性表中,铈和镧在重金属“F块”中彼此静脉静脉 - 镧系元素。Abergel表示,铈-134具有非常短的半衰期 - 或者将放射性同位素的一半到腐烂所需的时间达到衰减 - 或者只需76小时即可。

所有镧系元素都是大的氧气原子,并且在+3的氧化状态下最稳定,这意味着它可以采集三种电子以形成化学键。

并且当镧系有一块岩石彼此相邻时,例如,一个氧气爱好的原子喜欢将其保持在与其他氧气的相同的分子手柄上。“将相邻的镧系彼此分离是无机化学中最严重的分离之一,”Kozimor说。

然而,通过从+ 3至+4中移除铈-134的带负电的电子并因此将其氧化状态改变为+ 3至+4,您可以容易地从镧和其他杂质中分离铈-134,这就是团队处理辐照的镧样品的样品。

在Slac国家加速器实验室在斯坦福同步辐射实验室进行的X射线实验证实了在加工后的材料的最终氧化态。

Kozimor表示,分离和纯化实验的结果 - 高产率超过80% - 令人惊叹的是,令人印象深刻的结果产生了可以提供多种PET扫描的高纯度铈-134的数量。

展示宠物同位素用于α-发射癌症疗法

用于前列腺癌和白血病的有针对性的α发射疗法是Actinide同位素actinium-225和钍-227。Actinium-225具有+ 3的氧化状态,钍-227具有+ 4的氧化状态 - 这些不同的化学性引导它们采用不同的生化行为,并在整个身体中遵循不同的路径。

为了证明伴随α-发射疗法的伴侣宠物同位素,研究人员将铈-134的氧化状态调节至actinium-225的+3青睐状态,或钍-227的+4状态。科学家推出,具有与α发射治疗的氧化疗法作为α-225的+3路线或钍-227的+4途中的+4 +4途径。

为此,它们在称为螯合剂的金属结合分子中封装了铈-134。这旨在防止放射性金属与螯合剂在+ 3或+4处维持铈-134的氧化状态的螯合剂反应对体中的随机位置。

Abergel和她的团队在伯克利实验室表演的宠物扫描表明,螯合剂有效地保持了铈-134的调谐氧化状态。例如,当与多氨基羧酸螯合剂DTPA结合并通过肾脏和尿路清除时,铈-134上放射率调谐到+3的稳定氧化状态 - 相同的途径,然后是α发射治疗actinium-225。

相比之下,当科学家报道,当与嗜酚蛋白螯合剂结合时,铈-134上放射性直接测量到+4的稳定氧化状态,并通过肝脏和粪便排泄从体清除。

这些早期结果鼓励,研究人员下次计划研究将细胞靶向抗体与螯合铈-134附着的方法,并证明癌症细胞在动物模型中的靶向诊断和治疗医疗应用的靶向。

Abergel说,如果成功,他们的技术可以从根本上改变我们治疗癌症的方式。她说,临床医生可以监测患者是否正在响应Altinium-225或Thorium-227等α-发射疗法。

科泽摩尔补充说,他们的研究还可以帮助医学研究人员开发个性化医学。“如果你开发一种新药,你有一个宠物成像的放射性核素,你可以使用我们的技术来检查患者如何应对新药。实时观察药 - 这是新的边疆。“

参考:“开发134CE和134LA对作为伴随的正电子发射断层扫描诊断同位素225AC和第227号放射治疗方法”通过Tyler A.Bailey,Veronika Mocko,Katherine M. Shield,Dahlia D. Andrew C.Akin,Eva R. Birnbaum,Mark Brugh,Jason C. Cooley,Jonathan W.Nogle,Michael E.Fassbender,Stacey S. Gauny,Andrew L. Lakes,Francois M. Nortier,Ellen M. o'Brien,Sara L. Thiemann,弗兰基D. White,Chrishianan Vermeulen,Stosh A. Kozimor和Rebecca J. Abgerl,2020年12月14日,自然化学.DOI:
10.1038 / s41557-020-00598-7

与Abergel,Engle,Kozimor和vermeulen的共同作者包括领先作者泰勒Bailey,Katherine Shield,Dahlia An,Stacey Gauny和Andrew Lake的伯克利实验室;和Veronika Mocko,Andrew Akin,Eva Birnbaum,Mark Brugh,Jason Cooley,Michael Fassbender,Meiring Nortier,Ellen O'Brien,Sara Thiemann和Lanl Frankie White。

位于LANL的同位素生产设施由科学厅的DOE同位素计划运营。

斯坦福Synchrotron辐射源(SSRL)是SLAC国家加速器实验室(SLAC)的科学用户设施的DOE办事处。

这项研究得到了美国能源部科学办公室的支持。

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