“干细胞”壁虎生“完美”尾巴 基因编辑配合干细胞成再生医学“秘钥”

今天，聚焦化工小新为大家分享来自化工仪器网的《壁虎生“完美”尾巴基因编辑配合干细胞成再生医学“秘钥”》。

1740年再生现象的发现、1901年遗传的观点被证实、1907年组织工程学起步，再生医学从被发现逐渐步入正轨。目前，再生医学领域正在通过药物手段、移植细胞或聚合体手段、生物化人工组织植入三大手段深入探索和临床治疗。

近年来，人体自我修复和构建新的组织临床案例不断增多，解决了自身免疫性疾病、恶性肿瘤等多种疑难杂症。修复核心作用就是干细胞。而再生医学的大肆兴起也让干细胞再度被科研“瞄准”。

近日，干细胞研究应用又添一笔。美国南加州大学科学家借助基因编辑与干细胞技术，帮助鳞趾壁虎生出可媲美原生性的尾巴。该成果融合基因编辑和干细胞技术，是再生医疗的一大跨越。该成果被发表于杂志《自然·通讯》。

细胞世界的“通用货币” 干细胞发展道阻且长

人体约有220种细胞，它们有序组合、形成各类器官和功能组织，支撑人体正常运作。其中干细胞是细胞的“起源”，它是一种具有自我复制、分化、增殖功能的不成熟原始细胞。

干细胞广泛存在于骨髓、早期胚胎、外周血以及成年组织等机体各组织器官中。由于强大的自塑性、修复性，干细胞可在不同的微环境中进化成为骨、肝、软骨、脂肪、肌肉、肌腱等200多种不同胚层和系谱的组织细胞，修复损伤或者非正常死亡的细胞组织，因此具有细胞“通用货币”之称。

1962年，科学家在蛙身上取出成体肠组织细胞，并将其放入一枚空白卵子内，培育出全新状态的蝌蚪，最后培育出整只蛙。此后干细胞开始走向再生应用。目前，干细胞用来替换或修复丧失功能的细胞组织甚至器官，如存在于骨髓中的造血干细胞，进行骨髓移植，治疗白血病、再生障碍等疾病；用胰岛细胞治疗糖尿病。此外神经干细胞、牙髓干细胞、间充质干细胞、雌性生殖干细胞等在各组织间发挥着作用。

然而经过多年发展，干细胞仍有多个问题亟待解决。以神经病学为例，临床数据显示神经元干细胞无法完全修复复杂的神经组织。据麻省理工学院的专家分析研究，由于一个神经干细胞只能生产一种神经元，且该种干细胞涉及先前的预设连接模式以及内源性信号。因此修复时，若没有接收神经元干细胞的链接模式或其内源性信号，新生神经元不能与此前编序好的“自然体”相连，难以达到预期效果。

特定修复“粗糙” “壁虎实验”提供突破口

基于以上谈到的干细胞领域难点，目前，研究任意类型的干细胞将其转化为某种特定神经组织以及达到“复制、粘贴”修复显得尤为重要，技术“联合 作战”不可少。而此次“壁虎实验”则是该难点的一大突破，翻越再生医疗的另一重高山，为人类治疗伤口提供新途径。

壁虎作为能够尾部再生的羊膜动物(包括哺乳类与似哺乳爬行动物，蜥形类动物，即与哺乳动物“近亲”)，断尾后，尾巴从原始尾脊髓室管膜种群的胚芽端生长，并侵入尾胚细胞。此时的尾组织是由间充质细胞集合分化而成室管膜管(ETs)。而壁虎原始尾巴在胚胎发育过程中则是形成胚胎尾神经管(NTs)。壁虎再生的骨骼组织模式发生改变，从尾部脊柱变成无模式和未分段的软骨管。此外，再生的壁虎尾室管膜管(ETs)缺乏胚胎尾神经管(NTs)形成的背腹模式，即神经组织、骨骼在背侧，软骨组织在腹侧。概括来说，成年壁虎的干细胞会产生一种信号，促成新尾生成，但新尾未接收到神经元内源性信号，仅仅发展成由肌肉、脂肪、皮肤组成的同心管，缺少了原生尾巴的脊椎、神经组织以及胚胎发育过程中的背腹式。

类似的情况也存在于人体中，干细胞主要分为胚胎干细胞和成体干细胞两种。胚胎干细胞是受精卵发育 4 - 5 天后胚泡中的细胞，如胎儿组织器官由胚胎干细胞分裂分化。成体干细胞则是发育完善的器官组织中含有的有少量干细胞。与前者相比，成体干细胞修复作用有限，难以分化成特定需求的细胞完成自我修复。

基因技术+干细胞打“配合战”锻造完整再生“秘钥”

那么如何促使再生尾巴与胚胎发育尾巴相似性？如何克服后天中发育和再生结果差异性？基因编辑技术派上用场。简单来说，科学家将成体干细胞中的基因敲除，达到不影响内源性信号传播的目的，并植入克隆的成年体中以调节尾巴的再生，从而使再生尾巴具有背腹式特点。

科学家选择 CRISPR/Cas9 基因编辑敲除信号调节因子Smoothened (Smo)，激发对音猬因子(SHH脊椎动物器官发育中信号传播途径，可控制成年体细胞的分裂)信号的反应功效，并针对每个定向双链断裂进行同源定向修复(HDR)。经过基因编辑过胚胎神经干细胞 (NSCs)的蜥蜴重新长出软骨尾巴。

对于再生蜥蜴尾巴骨骼组织缺乏背腹模式的问题。上文解释道，该种现象是因为室管膜管(ETs)缺乏系统化的胚胎神经干细胞(NSC)种群，胚胎尾神经管(NT)的神经干细胞在成年壁虎尾室管膜(ETs)衍生过程中丢失。对此，科学家植入内源性室管膜细胞群，帮助壁虎再生尾室管膜管(ETs)的背侧结构域。

在我国，关于干细胞的扶持政策不在少数：2015 年我国国家卫生健康委推出《干细胞临床研究管理办法(试行)》，打破了政策壁垒。2017 年，国家食品药品监管总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，为企业发展细胞治疗产品进一步发展指明了方向。2019 年，国家卫健委先后发布了《生物医学新技术临床应用管理条例(征求意见稿)》 《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法(试行)(征求意见稿)》，推进干细胞临床研究和转化应用发展。2021 年，“干细胞研究与器官修复”再被科技部列为“十四五”重点研发计划之中。

作为“万能细胞”，干细胞的战略性发展构图的正在步步组建，国家支持，市场发展潜力巨大。如今，“壁虎实验”的顺利完成无疑是为再生医疗助力，间接推进再生医疗上下游产业深入发展。

(资料来源：《自然·通讯》、知网、百度百科、21世界经济网、中国医疗、科技日报等)

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