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耶鲁大学的研究揭示了自闭症基因之间的联系

时间:2021-10-10 10:58:02来源:

耶鲁大学最新发表的一项研究揭示了人脑中关键的自闭症风险基因之间的重要联系,这是了解某些患有这种疾病的个体大脑发育如何出现错误的重要一步。

研究表明,CHD8是与自闭症密切相关的基因,在人类大脑发育过程中起着主要调节器的作用,并控制许多其他基因的表达。研究人员发现,它靶向的许多基因也与该疾病有关。

该研究由遗传学,生态学和进化生物学副教授詹姆斯·P·努南(James P. Noonan)领导,于3月10日发表在《自然通讯》(Nature Communications)杂志上。

有力的遗传证据已经确定了一组调节基因对于自闭症风险很重要。但是,由于我们无法在功能上将这些基因相互连接,因此很难深入了解可能受到干扰的生物学机制。现在,我们可以了。该研究的资深作者,卡夫里神经科学研究所成员Noonan说。

最近的研究已经发现了数十种可能与自闭症相关的基因。在过去的三年中,CHD8基因已成为最强的候选基因之一。具有使该蛋白质失活的该基因中功能丧失突变的个体极有可能进行自闭症诊断。

人们认为CHD8可以通过修饰DNA与组蛋白相互作用的方式来调节基因表达,组蛋白是缠绕在DNA长链(如线轴)上的每个细胞核中的蛋白质。然而,到目前为止,尚不清楚CHD8靶向于大脑中的哪些基因,以及这些基因是否在自闭症中也起作用。

通过建立由CHD8调控的基因网络,研究人员旨在了解哪些生物过程被这些基因中有害的突变所干扰,这些突变影响了一些患有这种疾病的个体。

为了回答这些问题,Noonan和他的同事们首先在人类和小鼠的大脑发育细胞以及培养的人类神经干细胞中确定了CHD8结合的基因组位点。他们发现CHD8与每个组织中的数千个靶标结合。在两个物种中,许多这些结合位点都是保守的,这表明CHD8调控着对哺乳动物大脑发育广泛重要的基因。

接下来,他们寻找以前的遗传学研究,包括由耶鲁大学神经科学Kavli研究所的内纳德·塞斯坦(Nenad Sestan)和前耶鲁大学(现为耶鲁大学)的马修·斯泰恩(Nenad Sestan)领导的一项研究,研究了CHD8是否在调节与自闭症有关的基因。 -旧金山。他们发现,在人类和小鼠中,与自闭症相关的基因更容易被CHD8靶向,而不是偶然的预期。

为了评估CHD8是否直接调控这些其他自闭症风险基因,研究人员降低了培养的人类神经元干细胞中CHD8基因的表达,并探讨了基因表达水平的变化(如果有的话)。他们发现,CHD8的耗竭会使其许多靶基因失调。但是,自闭症风险基因受到的影响最大。

该论文的第一作者,努南实验室的副研究员,科学家贾斯汀·科特尼说:“我们的研究结果确实表明,CHD8是参与自闭症的整个基因网络的主要调节者。”“这些发现令人兴奋的是,我们可以使用这些数据来预测其他自闭症基因,而在我们做这项工作之前,这是有限的。”

这项新研究通过系统地调查与该疾病有关的基因的靶标,开始简化可能与自闭症有关的复杂基因网络。研究人员目前正在研究CHD8靶向的基因在脑组织中的调节作用。

“我们相信这将有助于揭示受自闭症影响的特定生物学途径和发育过程,” Noonan说。

该研究由西蒙斯基金会,Overlook基金会和美国国立卫生研究院(R01 GM094780和R37 MH057881)资助。耶鲁大学的其他作家还有丽贝卡·穆勒(Rebecca A. Muhle),斯蒂芬·桑德斯(Stephan J.Sanders),杰里米·威尔西(Jeremy Willsey),牛牛,刘文忠,君因,史蒂文·赖利,安德鲁·T·本本坎普(Andrew T.其他贡献者来自卡内基梅隆大学,匹兹堡大学和加利福尼亚大学-旧金山大学。

出版物:贾斯汀·科特尼(Justin Cotney)等人,“自闭症相关的染色质修饰剂CHD8调节人类神经发育过程中的其他自闭症风险基因,”《自然通讯》第6期,文章编号:6404; doi:10.1038 / ncomms7404

图像:迈克尔·S·赫尔芬贝因

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