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在寻找新的流感治疗中,化学家在流感病毒渠道中获得了水的行为新的见解

时间:2022-05-18 19:58:08来源:

在流感B病毒M2蛋白的跨膜质子通道的闭合(左)和打开(右)状态之间看到不同的水动力学。水分子在开口状态下略微定向,而不是在关闭状态下,以通过水的氢键允许“质子跳跃”。

对质子渠道中的水量方式如何为流感治疗提供新的途径。

在新的水动力学研究中,由梅洪教授的麻省理工学院化学家团队与副教授亚当威拉德合作,发现离子通道中的水是各向异性的,或部分对齐。研究人员的数据,首先,证明了水动力学的关系,并使离子通道中的质子传导了质子。该工作还为抗病毒药物或其他治疗提供了潜在的新途径。

Hong Lab的成员进行了复杂的核磁共振(NMR)实验,以证明流感M质子通道中的各向异性水的存在,而威纳拉德集团的成员则进行独立的全原子分子动力学模拟以验证和增强实验数据。他们的学习,其中洪是高级作者,发表于通信生物学,并由Martin Gelenter,Venkata Mandala和Hong Lab的Aurelio Dregni合作,以及Michiel Niesen和Dina Sharon的Willard Group。

渠道水和流感病毒

流感B病毒蛋白BM2是酸化病毒的蛋白质通道,有助于其将其遗传物质释放到感染的细胞中。该频道中的水在帮助流感病毒变得传染性方面发挥着关键作用,因为它促进了通道内的质子传导以穿过脂膜。

此前,Hong的实验室研究了氨基酸组氨酸的氨基酸的梭子如何从水中捕获流感病毒,但它们没有详细研究水分分子。该新研究已经在M2通道内的水和组氨酸之间的全面了解缺失的链接,全面了解了混合的氢键链。为了抑制流感病毒蛋白质,通道必须用小分子 - 即抗病毒药物堵塞 - 使水途径破裂。

为了使水 - 水氢键对准“质子跳跃”,水分子必须至少部分取向。然而,为了通过冻结样品,实验地检测通道中的水分子的微小剩余排列量,非常困难。因此,以前的大多数关于该话题的研究是由威拉德这样的计算化学家进行的。关于该主题的实验数据通常仅限于在低温温度下获得的晶体结构。HONG LAB采用了一种宽松的NMR技术,可以在大约0摄氏度的大约0摄氏度的比较温度下使用。在这种温度下,水分子速度慢慢旋转,使研究人员首次观察通道中的移动性和残留方向。

更多空间,更多的顺序

Hong的NMR实验产生的证据表明,BM2通道的开口状态下的水分子比在闭合状态下更大,即使在开放状态下有更多的水分子。研究人员通过测量被称为水质子的化学变速各向异性的磁性来检测这种残留顺序。低pH的水对准较高,令人惊讶。

“这对我们来说最初是违反直觉的,”洪说。“我们从最多的先前NMR数据中知道开放通道具有更多的水分子,所以人们会认为这些水分子应该在更广泛的通道中更加混乱和随机。但是,不,水实际上基于弛豫NMR数据略微更好地对齐。“分子动态模拟表明该顺序由钥匙质子选择性残余物,组氨酸诱导,该组氨酸在低pH下充满充电。

通过采用固态NMR光谱和分子动力学模拟,研究人员还发现,在低pH开口状态下,水旋转和翻译在沟道上的水旋转和翻译,而不是高pH关闭状态。这些结果在一起表明水分子经历了小幅度的重构,以建立质子跳跃所需的对准。

抑制质子传导,阻断病毒

通过使用Willard及其组执行的分子​​动力学模拟,研究人员能够观察到水网络在开放状态下具有比关闭状态更少的氢键瓶颈。因此,开放通道中的水分子的更快动态和更高的尺寸顺序建立了质子跳跃和病毒部件成功感染所必需的水网络结构。

当流感病毒进入细胞时,它进入一个称为内部组的小隔间。内体隔室是酸性的,其触发蛋白质以打开其水渗透的途径并将质子传导到病毒中。酸性pH具有高浓度的氢离子,这是M2蛋白质的传导。如果没有中断质子的水分子,质子将无法到达组氨酸,是临界氨基酸残基。组氨酸是质子选择性残余物,它旋转以便穿过水分子携带的质子。因此,水分子和组氨酸之间的继电器链是通过M2通道的质子传导负责。因此,本研究表明的发现可以证明与抗病毒药物和其他实际应用的发展有关。

参考:“封闭和开放的流感流感B病毒M2质子渠道中的水位和动态”由Martin D.Gelenter,Venkata S. Mandala,Michiel JM Niesen,Dina A. Sharon,Aurelio J. Degni,Adam P. Willard和Mei Hong, 2021年3月12日,通信生物学.DOI:
10.1038 / s42003-021-01847-2

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